新型无氟喹诺酮
——奈诺沙星的体外抗菌活性
吴湜、胡付品、朱德妹
奈诺沙星（NemonoxacinTG-）是近年来由TaiGen生物技术公司研制的一种新型不含氟的C8—甲氧基结构的喹诺酮类新抗菌药[1]。该抗菌新药具有双重抑制细菌DNA旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）和拓扑异构酶Ⅳ的功能及对革兰阳性菌和革兰阴性菌的广谱抗菌作用。该药具有显著的体外抗菌活性[2-4]，对来自呼吸道和皮肤感染的许多相关的病原菌，包括多重耐药的肺炎链球菌和甲氧西林耐药金葡菌均具有抗菌活性。此外，该药的口服制剂具有良好的药代动力学和耐受性[5-7]。目前已经完成在中国大陆和台湾地区口服制剂Ⅱ期和Ⅲ期社区获得性肺炎的临床试验。年TaiGen公司将奈诺沙星授权与浙江医药在大陆的生产和销售。年10月在国内上市。现将我们於年12月1日～年6月30日期间完成的临床前研究中，收集-年上海、北京等地16所医院临床分离菌共株,均经本研究所重新鉴定确认，无重复株；并采用CLSI推荐的琼脂对倍稀释法测定奈诺沙星对株临床分离菌和肉汤微量稀释法测定51株支原体属的体外抗菌活性等相关的体外药效学研究，包括该药对国内临床分离菌的抗菌活性以及杀菌作用等结果报告如下。
1奈诺沙星对革兰阳性菌具强大的抗菌活性
1、葡萄球菌奈诺沙星对所有受试的葡萄球菌具强大的抗菌活性（表1）。其对MRSA的MIC50和MIC90值分别为0.5mg/L和1mg/L；对MRCNS的MIC50和MIC90值分别为0.25mg/L和1mg/L。1mg/L浓度的苹果酸奈诺沙星可抑制90%～%受试的甲氧西林敏感葡萄球菌（MSSA、MSCNS）和甲氧西林耐药葡萄球菌（MRSA和MRCNS）生长。
表1.奈诺沙星对葡菌球菌属细菌具有高度的抗菌活性(MICmg/L)
2、链球菌属奈诺沙星对包括肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌以及分离自血液等无菌部位的草绿色链球菌等都有强大的抗菌活性（表2）。其对本组细菌的MIC50和MIC90值都分别为0.06mg/L和0.mg/L。0.06mg/L～1mg/L浓度的奈诺沙星可抑制90%～%受试的青霉素敏感（PSSP）和不敏感肺炎链球菌（PNSP）、A组链球菌和B组链球菌等所有受试的链球菌属细菌生长。
3、肠球菌属奈诺沙星对肠球菌属细菌也有一定的抗菌活性（表3）。其对粪肠球菌的MIC50和MIC90值都分别为0.25mg/L和8mg/L。4mg/L浓度的奈诺沙星仍可抑制87.5%的粪肠球菌；本品对屎肠球菌的作用较差。对粪肠球菌的抗菌活性亦高于受试的其他喹诺酮类。
奈诺沙星对抗革兰阳性球菌的抗菌活性显著提高。其对革兰阳性球菌作用大多优于左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星，或与之相仿，其中对甲氧西林耐药葡萄球菌的作用明显优于受试的氟喹诺酮类。例如左氧氟沙星和环丙沙星对MRSA几无抗菌活性；而奈诺沙星对MRSA和MRCNS的抗菌活性是同类受试药的4～16倍；显示与其他喹诺酮类药物无交叉耐药。其与其他抗菌药物相比，奈诺沙星的抗菌作用与万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺相仿，并优于β-内酰胺类、红霉素和克林霉素。
表2.奈诺沙星对链球菌属细菌的体外抗菌作用(MICmg/L)
表3.奈诺沙星对肠球菌属的体外抗菌活性(MICmg/L)
2
奈诺沙星对革兰氏阴性菌有良好的抗菌活性
1、肠杆菌科细菌奈诺沙星对多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌作用。0.mg/L～2mg/L浓度的本品可抑制60%～%的多数肠杆菌科细菌生长但本品对环丙沙星耐药大肠埃希菌的作用差。该药对环丙沙星耐药大肠埃希菌的MIC90值＞mg/L（表4），其它三种受试的氟喹诺酮类的MIC90值为64mg/L～mg/L，呈明显的交叉耐药。
2、不发酵糖革兰阴性菌奈诺沙星对多数不发酵糖革兰阴性菌（表5），包括铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等的抗菌活性差,其抗菌活性略低于环丙沙星和左氧氟沙星；1mg/L～2mg/L浓度的本品可抑制60%～90%的嗜麦芽窄食单胞菌和洛菲不动杆菌的生长。
奈诺沙星对大多革兰阴性杆菌的作用与莫西沙星相仿，但差于或略差于左氧氟沙星和环丙沙星。其抗菌活性与头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星等相仿或略差，较亚胺培南明显为差。
表4.奈诺沙星对大肠埃希菌的体外抗菌活性(MICmg/L)
表5.奈诺沙星对不发酵糖革兰阴性杆菌的体外抗菌活性(MICmg/L)
3、其他革兰阴性菌奈诺沙星对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌具有高度抗菌活性，0.25mg/L浓度的本品可抑制90%～98%的细菌生长；奈诺沙星对该两类细菌的抗菌活性与左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星相仿，略优于氨苄西林，并与氨苄西林/舒巴坦、头孢曲松和阿奇霉素相仿。但该药对淋病奈瑟菌的抗菌作用差（表6），与受试的其他喹诺酮类相仿，明显差于头孢曲松和大观霉素。
表6.奈诺沙星对其他革兰阴性杆菌的体外抗菌活性(MICmg/L)
3
厌氧菌和非典型病原体
奈诺沙星对消化链球菌和痤疮丙酸杆菌有良好的抗菌活性，但对脆弱拟杆菌等拟杆菌属的细菌作用差（表7）。奈诺沙星对肺炎支原体的抗微生物作用强，与受试的其他喹诺酮类相仿，但对解脲脲原体的抗微生物作用较差（表8）。
表7.奈诺沙星对厌氧菌的体外抗菌活性(MICmg/L)
表8.奈诺沙星对非典型病原体的体外抗菌活性(MICmg/L)
4
奈诺沙星的杀菌作用
奈诺沙星对株临床分离菌的最低杀菌浓度（MBC）显示其对MRSA、MSSA、PSSP、PISP、PRSP和粪肠球菌等多数革兰阳性菌和大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌具有较强的杀菌作用，其MBC90大多为MIC90的1～2倍。
杀菌试验结果显示本品对MSSA和MRSA显示相同的杀菌作用，2MIC、4MIC和8MIC浓度的苹果酸奈诺沙星可分别在8小时、2～4小时和2小时达到99.9%或以上的杀菌率，优于对照药万古霉素。奈诺沙星对肺炎链球菌，在2MIC、4MIC和8MIC时分别可在2～4小时内达99.9%杀菌率，与万古霉素相仿。该药对革兰阴性杆菌大肠埃希菌标准株和临床分离株的杀菌作用均与环丙沙星基本相仿或略强，大多在2～4小时内达到99.9%的杀菌率。上述结果同时显示随着奈诺沙星浓度的增加，其杀菌速率亦随之增加，提示本品为浓度依赖性杀菌剂。
5
结论
以上结果显示奈诺沙星抗菌谱广、抗菌活性强；其对革兰阳性菌的抗菌活性明显优于左氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星等同类药；对革兰阴性菌与其他受试氟喹诺酮类大致相仿，或略差于左氧氟沙星和环丙沙星，提示奈诺沙星可望用于治疗上述敏感细菌所致感染，特别是多重耐药肺炎链球菌、甲氧西林耐药葡萄球菌、以及肺炎支原体等感染。
作者信息
作者单位：
医院抗生素研究所，卫生部抗生素临床药理重点实验室，上海
作者简介：
吴湜（-）男、主管技师、主要从事感染性疾病病原学诊断、新抗菌药物药效学评价和细菌耐药性的研究
胡付品（-）男、博士、副研究员、主要从事感染性疾病病原学诊断、新抗菌药物药效学和细菌耐药机制研究
通讯作者：
朱德妹，E-mail：zhu_dm
fudan.edu.cn参考文献
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8、朱德妹、吴培澄、胡付品、吴湜等奈诺沙星体外抗菌作用研究，中国感染与化疗杂志,15（2）:97-
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