华海药业缬沙坦杂质风波已一月有余，结果至今未有定论。八月初，华海药业在缬沙坦杂质风波后首度接受FDA现场检查，综合各方信息，结果大概率偏乐观，董事长乘势公告增持，一片“总体可控、稳中向好”的局面。
然而，一波未平一波又起，上周海外媒体报导，华海药业召回缬沙坦制剂后，美国FDA公开了两次现场检查的缺陷报告(AftrinitiatingarcallofcrtainZhjiangHuahai-madvalsartanmdicins,thUSFDAhaspublishdobsrvationscitdduringtwoinspctionsatthAPImarkr’sfacilitisinChina.)，暗示缬沙坦杂质“事出有因”。
海外媒体连篇累牍报导华海事件
自年奈拉韦平制剂以“零缺陷”通过FDA检查以来，华海药业连续多次“零缺陷”通过FDA现场检查。此次FDA公布16/17年两次现场检查的缺陷报告(表)，对公司影响究竟多大，会不会再次出现黑天鹅；作为非专业人士，近日研读FDAcGMP现场检查的文献和资料，遂成此文。
众所周知，美国是全球最大的医药市场，也是全球最大的仿制药市场；仿制药市场份额虽然不到20%，但处方量却占到了90%。可以说，没有印度和中国等第三世界国家廉价仿制药源源不断的供应，美国沉重的医保负担还要雪上加霜。前段时间，两家中国医药企业江苏联亚和浙江医药在USTR听证会进行抗辩，促使中国对美出口药品全部从目录中删除。这一次美国也从善如流，没有“搬起石头砸自己的脚”。
回到FDA现场检查，美国是“讲法治而非讲人治”的国家，为了保证药品质量符合美国药典(USP)要求，美国政府规定凡向美出口药品的外国生产商，除了对产品样品进行质量检查外，还需要对制造企业的相关设施按照cGMP标准进行检查。CGMP(currntGoodManufacturPractics)，即现行药品生产管理规范，或者国际药品生产管理规范，通过药品生产的全过程中的科学管理和严密监控，以获取药品的预期质量。FDA现场检查，不是来检查缬沙坦NDMA杂质到底是5ppm还是50ppm，而是检查企业是否违反cGMP准则，是否在申报文件和现场记录文件弄虚作假(即数据的真实性、完整性、可靠性)，是否遵循申请文件的承诺。
企业接受FDA现场检查的结论有三种：NAI(NoActionIndicatd)，即零缺陷；VAI(VoluntaryActionIndicatd)，自愿行动，如表(缺陷报告，因表格编号而得名)，指出现场检查缺陷，要求企业在15-30日内进行回复；OAI(OfficialActionIndicatd)，官方行动，此类结论多涉及严重违反cGMP和数据造假等缺陷，FDA会在现场检查后根据企业对表的回应做出结论，如果FDA发出警告信(WarningLttr)，大概率伴随进口禁令(ImportAlarm)，该厂药品将禁止出口美国，直至警告信解除。
自年肝素钠事件爆发后，FDA加大对中国药品生产企业的检查力度。根据非官方统计数据，年-年，FDA在华现场检查次数合计超次，其中年高达到次，看来FDA检察官不是在现场检查，就是在现场检查的路上。从检查结果分类统计，获得NAI的比例大大高出预期，超过40%，大多数情况FDA检察官在现场检查结束后就会向企业公布；而不幸获得OAI的企业，也有10%，包括海正药业、九洲药业、海翔药业、浙江医药和复星医药(子公司重庆医工院)等一票上市公司；比如浙江医药新昌制药厂年零缺陷通过FDA检查，年就吃到了警告信。
FDA在华现场检查/飞行检查次数(资料来源见[3])
FDA在华现场检查结果分析(资料来源见[3])
对于表而言，可以说是“没有事”和“出大事”的量子叠加态，问题的严重性与表的缺陷数量没有必然联系，而是与企业的合规性——尤其是cGMP程序和数据真实性——有较大关系。比如重庆医工院，仅仅是删除了几针液相色谱的进样数据，就吃了警告信：
“例如，你们的系统适应性书面规程要求进样6针，但是你们的记录显示，年1月5日你们在进行XX批次系统适应性时，进样了7针标准品。审计追踪显示最后一针进样记录被仪器的电脑上删除了。你们的分析人员告诉检查官，多进样几针，然后删除不理想的结果，是保证通过系统适应性的操作。”
“Forxampl,yourwrittnsystmsuitabilityprocdurfor(b)(4)rquirsonlysixinjctions.Howvr,yourrcordsshowdthatonJanuary5,,youinjctdsvnsystmsuitabilitystandardswhnprformingsystmsuitabilityforbatch#(b)(4).Thaudittrailshowdthatthfinalstandardinjctionwasprmanntlydltdfromthinstrumnt’s科学抗白北京中科技术精湛最新白癜风的治疗方法
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