依西美坦合成工艺改进
ImprovedSyntheticProcessofExemestane
杨建锋1，徐慧婷2，谢斌1，李炜1，沈润溥2*
(1.浙江医药股份有限公司昌海生物分公司，浙江绍兴；2.绍兴文理学院化学化工学院，浙江绍兴)
摘要：雄甾-4-烯-3,17-二酮经烯醇醚化反应制得3-乙氧基雄甾-3,5-二烯雄甾-17-酮，再与多聚甲醛和N-甲基苯胺进行Mannich反应可得6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，然后经消除反应可得6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，最后经氧化得到依西美坦，总收率约42％。
关键词：雄甾二酮；6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮；依西美坦；乳腺癌
依西美坦(exemestane，1)，化学名为6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，是由Pfizer公司原研的甾体类芳香化酶灭活剂，年首次在美国上市，用于治疗转移性乳腺癌及早期乳腺癌[1]。1结构与甾体芳香酶的自然底物雄烯二酮相似，能不可逆地结合到该酶与雄烯二酮的活性位点上，使酶永久失活，降低体内的雌激素水平，从而达到治疗目的[2—3]。
目前主要有以下2条合成路线：
①以雄甾-4-烯-3,17-二酮(2)为原料，经Mannich反应制得6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(5)，再经2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)或四氯苯醌等氧化脱氢制得1[4—5]，该法路线简洁，但首步收率较低(约70％)，粗品含量仅70％～75％；第二步氧化脱氢技术难度较大。
②以脱氢睾丸素为起始原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应制得6-亚甲基脱氢睾丸素，再经Jones试剂氧化制得1[6]，该路线中起始原料比较昂贵，且Jones试剂价格贵、污染大，总产率较低，不适合工业化生产。
本研究在方法①基础上进行改进，以2为原料经烯醇醚化得中间体3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮(3)，不经分离直接与多聚甲醛、N-甲基苯胺进行Mannich反应，经后处理得6-(N-甲基-N-苯基)-氨甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)，收率91％(以2计)；4再经消除反应得5，收率87％；5经氧化得1。相较传统的合成方法，该路线通过制备中间体4(新化合物)并提纯后再进行消除反应，提高了5的收率和纯度(新方法由2到5收率78.3％，含量92％；原方法收率70％，含量75％)，最后得到高收率和纯度的1。总收率42％(以2计)，此方法已申请专利，现已进入产业化阶段。1的合成路线见图1。
6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)
6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(5)
依西美坦(1)
以上为文章节选，感兴趣的可以找原文阅读。
基金项目：国家自然科学基金()、浙江省公益技术研究工业项目(C)
作者简介：杨建锋(—)，男，工程师，从事药物合成研究与生产。
通信联系人：沈润溥(—)，男，教授，硕士生导师，从事药物全合成研究。
Tel：-
E-mail：srunpu
usx.edu.cn来源：中国医药工业杂志
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